Эффективность и безопасность применения фиксированной комбинации клиндамицина и бензоила пероксида у пациентов с акне

РЕЗЮМЕ

Статья носит обзорный характер и содержит актуальную информацию анализа клинических рекомендаций разных стран. В соответствии с этими рекомендациями топическая терапия фиксированными комбинациями показана при комедональном акне, папулопустулезном акне и имеет преимущества в эффективности по сравнению с монотерапией топическими препаратами, что обусловливает более высокую комплаентность пациентов. Возможные комбинации включают: клиндамицин + бензоила пероксид (БПО), адапален + БПО, клиндамицин + адапален. Фиксированная комбинация клиндамицина и бензоила пероксида согласно всем клиническим рекомендациям является высокоэффективным методом терапии папулопустулезного акне от умеренной до средней степени тяжести. При сравнении фиксированных комбинаций клиндамицин + БПО и адапален + БПО у пациентов с акне легкой и средней степени тяжести отмечена лучшая переносимость геля клиндамицин + БПО в отношении эритемы, сухости и шелушения. Схожие результаты, демонстрирующие более благоприятный профиль безопасности клиндамицина + БПО, обнаружены и при сравнении фиксированной комбинации клиндамицина + БПО и геля адапален + клиндамицин при лечении вульгарных акне.

Заключение. Вульгарные акне являются одним из наиболее распространенных дерматологических заболеваний во всем мире. Многофакторная этиология, патогенез заболевания и снижение комплаентности на фоне низкой эффективности, сложных схем лечения и выраженных побочных эффектов создают предпосылки для использования фиксированных комбинаций. Комбинация клиндамицина и БПО является эффективным, безопасным и хорошо переносимым вариантом лечения акне легкой и средней степени тяжести. Примером данной комбинации на Российском рынке является новый лекарственный препарат, выпускаемый в форме геля, в состав которого входит 1% клиндамицин и 5% бензоила пероксид.

Ключевые слова: акне, лечение, фиксированная комбинация 1% клиндамицина и 5% бензоила пероксида, клинические рекомендации.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Круглова Л.С. —  https://orcid.org/0000-0002-5044-5265
Грязева Н.В. — https://orcid.org/0000-0003-3437-5233
Тамразова А.В. — https://orcid.org/0000-0002-4672-697X

Автор, ответственный за переписку: Грязева Н.В. — tynrik@yandex.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Круглова Л.С., Грязева Н.В., Тамразова А.В. Эффективность и безопасность применения фиксированной комбинации клиндамицина и бензоила пероксида у пациентов с акне. Клиническая дерматология и венерология. 2022;21(4):442–448. https://www.mediasphera.ru/issues/klinicheskaya-dermatologiya-i-venerologiya/2022/4/1199728492022041442

Актуальность проблемы

Вульгарные акне (угри) — один из самых распространенных дерматозов в подростковом возрасте (85% молодых людей в возрасте до 25 лет страдают этим дерматозом), при этом в возрасте 25—35 лет акне встречается у 8—10% населения преимущественно женского пола [1].

Акне — это многофакторное заболевание пилосебоцейной единицы, которое проявляется открытыми и закрытыми комедонами, папулами, пустулами и узлами. В подростковом периоде под влиянием андрогенов, в основном дегидроэпиандостерона сульфата (ДГЭ-С), увеличивается активность сальных желез. В дополнение к повышению уровня кожного сала отмечается плотность популяции Cutibacterium acnes на поверхности кожи. Конечные продукты метаболизма бактерий в норме экскретируются вместе с кожным салом, однако избыток последнего в сочетании с гиперкератозом приводит к закупорке фолликула, что клинически является микрокомедоном. Дальнейшее накопление продуктов жизнедеятельности C. acnes и свободных жирных кислот стимулирует инициацию иммунного ответа: провоспалительные цитокины активируют хемотаксис полиморфно-ядерных лейкоцитов, секретирующих гидролитические ферменты, что приводит к разрыву протоков сальных желез и образованию папулы [2, 3].

Терапия вульгарных акне заключается в фармакологическом воздействии на один или несколько из этих патофизиологических механизмов и включает различные препараты для системного и местного применения, такие как бензоила пероксид (БПО), топические и системный ретиноиды (адапален, тазаротен, трифаротен, изотретиноин), топические и системные антибиотики (эритромицин, клиндамицин, миноциклин, доксициклин, сарециклин), и гормональную терапию. Однако показатели приверженности системным или местным методам лечения акне, как правило, низкие, что связано с использованием сложных схем лечения, недостаточной эффективностью и нежелательными реакциями.

Обзор клинических рекомендаций

В актуальных российских клинических рекомендациях выбор метода терапии зависит от степени тяжести заболевания, а назначения должны максимально перекрывать все звенья патогенеза [4]. В связи с этим при топической терапии предпочтение отдается либо комбинациям в виде чередования препаратов различных групп (ретиноиды, БПО, антибиотик, азелаиновая кислота), либо фиксированным комбинациям.

При сравнении рекомендаций Американской академии дерматологии (AAD), Европейской академии дерматологии и венерологии (EADV) и Итальянского общества дерматологии и венерологии (SIDeMaST) выбор медикаментозной терапии для лечения акне легкой и средней степени тяжести в целом схож (табл. 1), однако некоторые различия в терапевтических подходах все же есть. При комедональной форме предпочтительным методом лечения является местное применение ретиноидов, в то время как при папулопустулезной форме — комбинированное использование топических средств, содержащих ретиноиды, бензоила пероксид и антибактериальные препараты. Ко второй линии терапии относится комбинация местных и системных антибиотиков [5—8]. В случае папулопустулезного акне терапия первой линии включает комбинацию методов местного лечения. Терапия второй линии —препараты местного действия + системные антибиотики [5—8]. В случае нодулярного акне рекомендации EADV и SIDeMaST предлагают пероральные ретиноиды в качестве терапии первой линии. AAD предлагает это как терапию второй линии (табл. 1).

Анализ клинических рекомендаций по топической терапии акне Дерматологического общества Сингапура показывает схожие тенденции [9]. Так, отмечается, что топическая монотерапия антибиотиками крайне нежелательна (уровень A). Комбинированная местная терапия, в том числе адапален с клиндамицином, предпочтительнее и более эффективна, чем только местный антибиотик (уровень A) [10]. Рассматриваются альтернативные антибактериальные средства, такие как БПО, салициловая кислота или дермокосметические средства. Топические ретиноиды являются эффективной терапией первой линии как против комедональных, так и против воспалительных акне (уровень A) [11]. Фиксированная комбинированная терапия БПО и адапаленом обеспечивает значительно большую эффективность при лечении вульгарных угрей уже на первой неделе по сравнению с монотерапией, при этом профиль безопасности сопоставим с адапаленом (уровень A) [12]. Топические ретиноиды также рекомендуются для поддерживающей терапии акне после успешного лечения акне (уровень A) [13]. Отмечается, что антибиотики не предотвращают развитие микрокомедонов и следует избегать их назначения в качестве поддерживающей терапии (уровень D) [14, 15].

Таблица 1. Алгоритмы лечения акне легкой и средней степеней тяжести в соответствии с различными клиническими рекомендациями

При изучении клинических рекомендаций Японской дерматологической ассоциации можно отметить, что фиксированные комбинации стоят на первом месте в отношении терапии папулопустулезного акне (табл. 2).

Фиксированная комбинация БПО и клиндамицина

В настоящее время БПО — один из наиболее часто применяемых препаратов для лечения акне, обладает бактерицидным и комедонолитическим свойствами [6]. БПО при нанесении на кожу превращается в бензойную кислоту, которая метаболизируется цистеином в эпидермисе, высвобождая активные свободнорадикальные формы кислорода, что приводит к окислению протеинов C. acnes [39]. После применения 10% БПО ежедневно в течение 2 нед количество C. acnes в волосяных фолликулах уменьшилось на 98%, а количество свободных жирных кислот уменьшилось на 50%, что сопоставимо с результатами, полученными после 4 нед антибактериальной терапии [40]. Важной особенностью БПО является то, что препарат не вызывает резистентности у бактерий, а использование БПО в сочетании с топическими антибактериальными препаратами снижает риск антибиотикорезистентности C. acnes [41]. Второй механизм действия БПО при акне заключается в его кератолитическом эффекте. Waller и соавт. показали, что БПО более эффективен в нарушении сцепления рогового слоя по сравнению с салициловой или ретиноевой кислотами [37]. Основным побочным эффектом БПО является ирритантный дерматит, который нивелируется применением адъювантной терапии (специализированная дерматокосметика), а также снижением концентрации БПО в фиксированных комбинациях.

 Таблица 2. Терапия комедонального и папулопустулезного акне. (Японские клинические рекомендации)

Клиндамицин является одним из наиболее распространенных антибактериальных средств для лечения акне, воздействует на 50S-субъединицу бактериальных рибосом и ингибирует синтез белка, тем самым оказывая бактериостатическое действие [42]. В дополнение к антибактериальной активности клиндамицин также обладает противовоспалительными свойствами. Del Rosso и соавт. установили, что клиндамицин ингибируют экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, INF-γ, TNF-α и GM-CSF. Более того, исследователи продемонстрировали, что применение клиндамицина может усилить фагоцитоз и опсонизацию, что также приводит к уменьшению воспалительной реакции [43]. Несмотря на то что топические антибактериальные препараты демонстрируют значительный успех в лечении вульгарных акне, их применение в качестве монотерапии нежелательно ввиду риска развития резистентности.

Предпосылками к созданию фиксированной комбинации стало появление резистентных к эритромицину и клиндамицину штаммов C. acnes у пациентов, получавших монотерапию топическими или системными антибактериальными средствами. Первые исследования, сочетающие БПО с топическим антибиотиком, проведены с использованием эритромицина. В 1983 г. Chalker и соавт. стремились определить эффективность комбинации геля эритромицина 3% и БПО 5% по сравнению с каждым из этих препаратов по отдельности [44]. Авторы показали, что комбинация эритромицина и БПО имеет более высокую эффективность, чем любой из препаратов по отдельности. E.A. Eady и соавт. пришли к схожим выводам, они использовали шахматное титрование БПО и эритромицина для определения связи этого открытия с синергическим антибактериальным эффектом. Исследователи обнаружили, что повышенная эффективность такой комбинации обусловлена не синергическим эффектом, а результатом снижения как штаммов, чувствительных к антибиотикам бактерий, так и резистентных штаммов [45].

Как и в случае с эритромицином, исследования, включающие применение комбинации клиндамицина и БПО, продемонстрировали схожее превосходство над монотерапией при терапии вульгарных акне. В 1997 г. Lookbill и соавт. провели 2 двойных слепых контролируемых исследования, чтобы определить эффективность и безопасность комбинации геля клиндамицина 1% и БПО 5% по сравнению с каждым из этих препаратов по отдельности [22]. Эффективность и безопасность оценивали по количеству воспалительных и невоспалительных элементов, а безопасность — по наличию эритемы, шелушения, жжения, сухости и зуда на исходном уровне и повторно через 2, 5, 8 и 11 нед. На 11-й неделе комбинация клиндамицин + БПО продемонстрировала уменьшение среднего количества воспалительных и невоспалительных элементов в среднем на 66% по сравнению со снижением их уровня на 41% у пациентов, получавших монотерапию БПО, и на 36% у пациентов, получавших клиндамицин. Согласно опросу пациентов, комбинированная терапия переносилась удовлетворительно, но сопровождалась легкой эритемой, шелушением и раздражением.

При сравнении фиксированных комбинаций клиндамицин + БПО и адапален + БПО у пациентов с акне легкой и средней степени тяжести отмечена лучшая переносимость геля клиндамицин + БПО в отношении эритемы, сухости и шелушения [46]. Схожие результаты, демонстрирующие более благоприятный профиль безопасности, обнаружены и при сравнении фиксированной комбинации клиндамицина фосфат 1,2% + БПО 3% и геля адапален 0,1% + клиндамицин фосфат 1,2% при лечении вульгарных акне [47].

Помимо высокой комплаентности преимуществом фиксированной комбинации клиндамицина и БПО является также возможность безопасного применения у беременных и кормящих женщин, которым следует избегать приема гормональной терапии, антибиотиков тетрациклинового ряда, а также пероральных и местных ретиноидов [48]. Такая проблема особенно актуальна, поскольку, согласно исследованию C. Collier и соавт., поздние акне поражают до 50,9% женщин в возрасте от 20 до 29 лет и 35,2% женщин в возрасте от 30 до 39 лет [49]. Для женщин фертильного возраста, планирующих беременность, рекомендованы такие топические препараты, как эритромицин, клиндамицин, метронидазол, БПО, азелаиновая и салициловая кислоты [48].

Акцент на безопасность также находит отражение при лечении акнеформной сыпи, которая является наиболее частым осложнением противоопухолевой терапии ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста. В исследовании M. Vaccaro и соавт. фиксированная комбинация клиндамицина и БПО продемонстрировала эффективность и безопасность за 8 нед использования у пациентов с высыпаниями, связанными с приемом цетуксимаба [50].

Заключение

Вульгарные акне являются одним из наиболее распространенных дерматологических заболеваний во всем мире. Многофакторная этиология, патогенез заболевания и снижение комплаентности на фоне низкой эффективности, сложных схем лечения и выраженных побочных эффектов создают предпосылки для использования фиксированных комбинаций. Комбинация клиндамицина и бензоила пероксида является эффективным, безопасным и хорошо переносимым вариантом лечения акне легкой и средней степени тяжести. Примером данной комбинации на Российском рынке является новый лекарственный препарат Зеркалин  Интенсив («ЯДРАН», Хорватия), выпускаемый в форме геля. В состав препарата входит 5% бензоила пероксид и 1% клиндамицин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Акне и розацеа. Под ред. Л.С. Кругловой.М.: ГЭОТАР-Медиа; 2021. Acne and rosacea. Ed. by LS Kruglova. M.: GEOTAR-Media; 2021. (In Russ.).
2. Lynn DD, Umari T, Dunnick CA, Dellavalle RP. The epidemiology of acne vulgaris in late adolescence. Adolesc Health Med Ther. 2016;(7):13-25.
3. Круглова Л.С., Грязева Н.В., Тамразова А.В. Состав микробиоты кожи у детей и его влияние на патогенез акне. Вопросы современной педиатрии. 2021;20(5):430-435. Kruglova LS, Gryazeva NV, Tamrazova AV. The composition of the skin microbiota in children and its influence on the pathogenesis of acne. Questions of modern pediatrics. 2021;20(5):430-435. (In Russ.).
4. Клинические рекомендации РОДВК. Акне. 2020. Clinical recommendations RODVK. Acne. 2020. (In Russ.).
5. Nast A, Dréno B, Bettoli V, et al. European evidence-based (S3) guideline for the treatment of acne - update 2016 - short version. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30:1261-1268.
6. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016;74:945-973.
7. Linee guida SIDEMAST - Terapia topica nell’acne lieve e moderata. Ed. Pacini Editore; 2015.
8. Conforti C, Chello C, Giuffrida R, di Meo N, Zalaudek I, Dianzani C. An overview of treatment options for mild-to-moderate acne based on American Academy of Dermatology, European Academy of Dermatology and Venereology, and Italian Society of Dermatology and Venereology guidelines. Dermatologic Therapy. 2020;e13548.
9. Hazel H Oon, Su-Ni Wong, Derrick Chen Wee Aw, Wai Kwong Cheong, Chee Leok Goh, Hiok Hee Tan. Acne Management Guidelines by the Dermatological Society of Singapore. J Clin Aesthet Dermatol. 2019 Jul;12(7): 34-50.
10. Gold LS. Efficacy and tolerability of fixed-combination acne treatment in adolescents. Cutis. 2013;91(3):152-159.
11. Wolf JEJ, Kaplan D, Kraus SJ, et al. Efficacy and tolerability of combined topical treatment of acne vulgaris with adapalene and clindamycin: a multicenter, randomized, investigator-blinded study. J Am Acad Dermatol. 2003;49(3):S211-S217.
12. Thielitz A, Sidou F, Gollnick H. Control of microcomedone formation throughout a maintenance treatment with adapalene gel, 0.1%. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007;21(6):747-753.
13. Keating GM. Adapalene 0.1%/benzoyl peroxide 2.5% gel: a review of its use in the treatment of acne vulgaris in patients aged ≥ 12 years. Am J Clin Dermatol. 2011;12(6):407-420.
14. Zhang JZ, Li LF, Tu YT, Zheng J. A successful maintenance approach in inflammatory acne with adapalene gel 0.1% after an initial treatment in combination with clindamycin topical solution 1% or after monotherapy with clindamycin topical solution 1%. J Dermatolog Treat. 2004;15(6):372-378.
15. Ozolins M, Eady EA, Avery AJ, et al. Comparison of five antimicrobial regimens for treatment of mild to moderate inflammatory facial acne vulgaris in the community: randomised controlled trial. Lancet (London, England). 2004;364(9452):2188-2195.
16. Warner GT, Plosker GL. Clindamycin/benzoyl peroxide gel: a review of its use in the management of acne. Am J Clin Dermatol. 2002;3:349-360.
17. Eichenfield LF, Alio Saenz AB. Safety and efficacy of clindamycin phosphate 1.2%-benzoyl peroxide 3% fixed dose combination gel for the treatment of acne vulgaris: a phase 3, multicenter, randomized, double-blind, active and vehicle-controlled study. J Drugs Dermatol. 2011;10:1382-1396.
18. Kawashima M, Hashimoto H, Alio Saenz AB, Ono M, Yamada M. Clindamycin phosphate 1.2%-benzoyl peroxide 3.0% fixed-dose combination gel has an effective and acceptable safety and tolerability profile for the treatment of acne vulgaris in Japanese patients: a phase III, multicentre, randomized, single-blinded, active-controlled, parallel group study. Br J Dermatol. 2015;172:494-503.
19. Gollnick HP, Draelos Z, Glenn MJ et al. Adapalene-benzoyl peroxide, a unique fixed-dose combination topical gel for the treatment of acne vulgaris: a transatlantic, randomized, double-blind, controlled study in 1670 patients. Br J Dermatol. 2009;161:1180-1189.
20. Thiboutot DM, Weiss J, Bucko A, et al. Adapalene-benzoyl peroxide, a fixed-dose combination for the treatment of acne vulgaris: results of a multicenter, randomized, double-blind, controlled study. J Am Acad Dermatol. 2007;57:791-799.
21. Miyachi Y, Mizzi F, Mita T, Bai L, Ikoma A. Efficacy and safety of a fixed dose combination gel of adapalene 0.1% and benzoyl peroxide 2.5% in Japanese patients with acne vulgaris-a multicenter, randomized, double-blinded, active-controlled, parallel group phase III study. Skin Res, 2016;15:278-293.
22. Lookingbill DP, Chalker DK, Lindholm JS, et al. Treatment of acne with a combination clindamycin/benzoyl peroxide gel compared with clindamycin gel, benzoyl peroxide gel and vehicle gel: combined results of two double-blind investigations. J Am Acad Dermatol. 1997;37:590-595.
23. Takigawa M, Tokura Y, Shimada S, et al. Clinical and bacteriological evaluation of adapalene 0.1% gel plus nadifloxacin 1% cream versus adapalene 0.1% gel in patients with acne vulgaris. J Dermatol. 2013;40:620-625.
24. Hayashi N, Miyachi Y, Kawashima M. A randomized multi-centered, study to prove the effectiveness and appropriate term of combination therapy with topical clindamycin and adapalene for acne vulgaris. Jpn J Clin Dermatol. 2011;65:181-189. (In Japanese).
25. Kobayashi M, Nakagawa T, Fukamachi K, Nakamura M, Tokura Y. Efficacy of combined topical treatment of acne vulgaris with adapalene and nadifloxacin: a randomized study. J Dermatol. 2011;38:1163-1166.
26. Kawashima M, Hayashi N, Miyachi Y. Evaluation of combination therapy using adapalene and antimicrobial agents and maintenance therapy using adapalene following the Japanese guideline for acne vulgaris treatment. J Clin Therap Med. 2013;29:951-960.
27. Kawashima M, Sato S, Furukawa F, et al. A12-week, multi-center, placebo-controlled, randomized, double-blind, paralle1-group, comparative phase II/III study of benzoyl peroxide gel in patients with acne vulgaris. J Clin Therap Med. 2014;30:651-668.
28. Brandstetter AJ, Maibach HI. Topical dose justification: benzoyl peroxide concentrations. J Dermatolog Treat. 2013;24:275-277.
29. Kawashima M, Harada S, Czernielewski J, Miyachi Y. Adapalene gel 0.1%-topical retinoid-like molecule-for the treatment of Japanese patients with acne vulgaris: a multicenter, randomized, investigator-blinded, dose ranging study. Skin Res. 2007;6:494-503.
30. Kawashima M, Harada S, Loesche C, Miyachi Y. Adapalene gel 0.1% is effective and safe for Japanese patients with acne vulgaris: a randomized, multicenter, investigator-blinded, controlled study. J Dermatol Sci. 2008;49: 241-248.
31. Dreno B, Kaufmann R, Talarico S, et al. Combination therapy with adapalene-benzoyl peroxide and oral lymecycline in the treatment of moderate to severe acne vulgaris: a multicenter, randomized, double-blind controlled study. Br J Dermatol. 2011;165:383-390.
32. Gold LS, Cruz A, Eichenfield L, et al. Effective and safe combination therapy for severe acne vulgaris: a randomized, vehicle-controlled, double-blind study of adapalene 0.1%-benzoyl peroxide 2.5% fixed-dose combination gel with doxycycline hyclate 100 mg. Cutis. 2010;85:94-104.
33. Thiboutot DM, Shalita AR, Yamauchi PS, et al. Combination therapy, with adapalene gel 0.1% and doxycycline for severe acne vulgaris. Skinmed. 2005;4:138-146.
34. Hayashi N, Kawashima M. Multicenter randomized controlled trial on combination therapy with adapalene 0.1% gel and oral antibiotics for acne vulgaris: comparison of the efficacy of adapalene gel alone and in combination with oral faropenem. J Dermatol. 2012;39:511-515.
35. Hayakawa R, Matsunaga K, Ninagawa Y. Studies on clinical effects of ibuprofen piconol cream for acne vulgaris patients. Nishinihon J Dermatol. 1985;47:899-908.
36. Deguchi H. Comparison of the treatment effects of topical nonsteroidal drugs (ibuprofen piconol cream) and topical antibacterial drugs (nadifloxacin cream) on facial acne vulgaris patients. Iyaku no mon. 2001;41:578-582.
37. Waller JM, Dreher F, Behnam S, et al. Keratolytic properties of benzoyl peroxide and retinoic acid resemble salicylic acid in man. Skin Pharmacol Physiol. 2006;19:283-289.
38. Shalita A, Myers JA, Krochmal L, Yaroshinsky A. The safety and efficacy of clindamycin phosphate foam 1% versus clindamycin phosphate topical gel 1% for the treatment of acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2005;4:48-56.
39. Leyden JJ, Wortzman M, Baldwin EK. Antibiotic-resistant Propionibacterium acnes suppressed by a benzoyl peroxide cleanser 6%. Cutis. 2008;82:417421.
40. Mohd Nor NH, Aziz Z. A systematic review of benzoyl peroxide for acne vulgaris. J Dermatolog Treat. 2013;24:377-386.
41. Hegemann L, Toso SM, Kitay K, Webster GF. Anti-inflammatory actions of benzoyl peroxide: effects on the generation of reactive oxygen species by leucocytes and the activity of protein kinase C and calmodulin. Br J Dermatol. 1994;130:569-575.
42. Leccia MT, Auffret N, Poli F, Claudel JP, Corvec S, Dreno B. Topical acne treatments in Europe and the issue of antimicrobial resistance. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:1485-1492.
43. Del Rosso JQ, Schmidt NF. A review of the anti-inflammatory properties of clindamycin in the treatment of acne vulgaris. Cutis. 2010;85:15-24.
44. Chalker DK, Shalita A, Smith JG, Swann RW. A double-blind study of the effectiveness of a 3% erythromycin and 5% benzoyl peroxide combination in the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1983;9:933-936.
45. Eady EA, Farmery MR, Ross JI, Cove JH, Cunliffe WJ. Effects of benzoyl peroxide and erythromycin alone and in combination against antibiotic-sensitive and -resistant skin bacteria from acne patients. Br J Dermatol. 1994; 131:331-336.
46. Zouboulis CC, Fischer TC, Wohlrab J, Barnard J & Alió AB. (). Study of the efficacy, tolerability, and safety of 2 fixed-dose combination gels in the management of acne vulgaris. Cutis. 2009;84(4):223-229.
47. Seidler EM, Kimball AB. Meta-analysis of randomized controlled trials using 5% benzoyl peroxide and clindamycin versus 2.5% benzoyl peroxide and clindamycin topical treatments in acne. J Am Acad Dermatol. 2011;65: e117-e119.
48. Kong YL & Tey HL. Treatment of acne vulgaris during pregnancy and lactation. Drugs. 2013;73(8):779-787.
49. Collier CN, Harper JC, Cafardi JA, Cantrell WC, Wang W, Foster KW & Elewski BE. (). The prevalence of acne in adults 20 years and older. Journal of the American Academy of Dermatology. 2008;58(1):56-59.
50. Vaccaro M, Guarneri F, Borgia F, Pollicino A, Altavilla G & Cannavò SP. Efficacy, tolerability and impact on quality of life of clindamycin phosphate and benzoyl peroxide for the treatment of cetuximab-associated acneiform eruption in patients with metastatic colorectal cancer. The Journal of dermatological treatment. 2016;27(2):148-152.